Gazzetta n. 181 del 6 agosto 2026 (vai al sommario) AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO DETERMINA 28 luglio 2026 Inserimento del medicinale Obinutuzumab (Gazyvaro) nell'elenco istituito, ai sensi della legge n. 648/1996, per il trattamento della nefropatia membranosa primaria in pazienti con sindrome nefrosica persistente resistenti o intolleranti a Rituximab. (Determina n. 1057/2026). IL PRESIDENTE Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n. 300, recante «Riforma dell'organizzazione del Governo, a norma dell'art. 11 della legge 15 marzo 1997, n. 59», e successive modificazioni; Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, recante «Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la correzione dell'andamento dei conti pubblici», convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326, che ha istituito l'Agenzia italiana del farmaco; Visto il decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e dell'economia e delle finanze: «Regolamento recante norme sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma dell'art. 48, comma 13, del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326», come da ultimo modificato dal decreto 8 gennaio 2024, n. 3 del Ministro della salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e dell'economia e delle finanze, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale - Serie generale - n. 11 del 15 gennaio 2024; Visto il vigente regolamento di funzionamento e ordinamento del personale dell'Agenzia italiana del farmaco, adottato dal consiglio di amministrazione con deliberazione del 17 settembre 2025, n. 52, approvato, ai sensi dell'art. 22, commi 3 e 4, del decreto del Ministro della salute 20 settembre 2004, n. 245, dal Ministro della salute di concerto con il Ministro dell'economia e delle finanze e il Ministro per la pubblica amministrazione e pubblicato sul sito istituzionale dell'AIFA (comunicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale - n. 220 del 22 settembre 2025); Visto il decreto del Ministro della salute 5 aprile 2024 con cui, a decorrere dalla data dello stesso, il prof. Robert Giovanni Nistico' e' stato nominato Presidente del consiglio di amministrazione dell'Agenzia italiana del farmaco, ai sensi dell'art. 7 del citato decreto del Ministro della salute 20 settembre 2004, n. 245 e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto del Ministro della salute del 9 febbraio 2024, con il quale il dott. Giovanni Pavesi e' nominato direttore amministrativo dell'Agenzia italiana del farmaco, ai sensi dell'art. 10 del citato decreto del Ministro della salute 20 settembre 2004, n. 245 e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto del Ministro della salute 9 febbraio 2024 di nomina del dott. Pierluigi Russo quale direttore tecnico - scientifico dell'Agenzia italiana del farmaco, ai sensi dell'art. 10-bis del citato decreto del Ministro della salute 20 settembre 2004, n. 245 e successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto del Ministro della salute 2 febbraio 2024 di costituzione della nuova Commissione scientifica ed economica del farmaco (CSE) dell'AIFA, ai sensi dell'art. 19 del decreto del Ministro della salute 20 settembre 2004, n. 245 successive modificazioni ed integrazioni; Visto il decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito, senza modificazioni, dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, relativo alle misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la determinazione del tetto di spesa per l'anno 1996 e, in particolare, l'art. 1, comma 4, che dispone l'erogazione a totale carico del Servizio sanitario nazionale per i medicinali innovativi la cui commercializzazione e' autorizzata in altri Stati ma non sul territorio nazionale, dei medicinali non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica e dei medicinali da impiegare per un'indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata; Visto il provvedimento della Commissione unica del farmaco (CUF), del 20 luglio 2000, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 219 del 19 settembre 2000 con errata-corrige nella Gazzetta Ufficiale n. 232 del 4 ottobre 2000, concernente l'istituzione dell'elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale ai sensi della legge 23 dicembre 1996, n. 648; Visto il provvedimento CUF del 31 gennaio 2001, concernente il monitoraggio clinico e di spesa dei medicinali inseriti nel succitato elenco, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale del 24 marzo 2001, n. 70; Considerate le evidenze relative all'efficacia e alla sicurezza del medicinale «Obinutuzumab» (Gazyvaro) per il trattamento della nefropatia membranosa primaria in pazienti con sindrome nefrosica persistente resistenti o intolleranti a Rituximab; Ritenuto, pertanto, opportuno rendere disponibile, a totale carico del Servizio sanitario nazionale, il medicinale «Obinutuzumab» (Gazyvaro), nell'elenco istituito, ai sensi della legge n. 648/1996, per il trattamento della nefropatia membranosa primaria in pazienti con sindrome nefrosica persistente resistenti o intolleranti a Rituximab; Tenuto conto della decisione assunta dalla Commissione scientifica ed economica del farmaco (CSE) dell'AIFA nella riunione straordinaria dell'8 giugno 2026 - stralcio verbale n. 36; Vista la delibera di approvazione del consiglio di amministrazione dell'AIFA dell'8 luglio 2026, n. 57; Ritenuto, pertanto, di includere il medicinale «Obinutuzumab» (Gazyvaro) nell'elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale, ai sensi della legge 23 dicembre 1996, n. 648, per il trattamento della nefropatia membranosa primaria in pazienti con sindrome nefrosica persistente resistenti o intolleranti a rituximab; Determina: Art. 1 1. Il medicinale «Obinutuzumab» (Gazyvaro) e' inserito, ai sensi dell'art. 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, nell'elenco istituito col provvedimento della Commissione unica del farmaco, ed e' erogabile, a totale carico del Servizio sanitario nazionale, per il trattamento della nefropatia membranosa primaria in pazienti con sindrome nefrosica persistente resistenti o intolleranti a rituximab, nel rispetto delle condizioni indicate nell'allegato 1 che fa parte integrante della presente determina. 2. Ai fini della consultazione delle liste dei farmaci a totale carico del Servizio sanitario nazionale, si rimanda agli elenchi pubblicati sul sito istituzionale dell'AIFA www.aifa.gov.it   Allegato 1 Denominazione: «Obinutuzumab» (Gazyvaro). Indicazione terapeutica Trattamento della nefropatia membranosa primaria in pazienti con sindrome nefrosica persistente resistenti o intolleranti a rituximab. Criteri di inclusione: eta' ≥ diciotto anni; diagnosi confermata di nefropatia membranosa primaria (NMP) mediante biopsia renale; disponibilita' di una biopsia renale diagnostica recente per confermare la diagnosi di NMP, gravita' delle alterazioni croniche inferiore al 50% di glomerulosclerosi;  alto rischio di progressione verso l'insufficienza renale terminale a causa di una proteinuria persistente in range nefrosico (escrezione urinaria di proteine > 3,5 g/ventiquattro ore come valore mediano di tre misurazioni consecutive), nonostante il trattamento con inibitori del sistema renina-angiotensina (ACEi e/o ARB) a dosi massime tollerate per almeno sei mesi prima dell'inclusione; mancata risposta definitiva ed efficace alla terapia con rituximab per uno dei seguenti motivi:  a) intolleranza al rituximab, ovvero qualsiasi grave reazione di ipersensibilita' precedente (reazioni avverse acute di grado III o IV che richiedono cure avanzate, o reazioni tardive, inclusa la sindrome da malattia da siero ritardata) che, indipendentemente dalla risposta al trattamento, impediscono un'ulteriore esposizione al farmaco;   oppure  b) resistenza al rituximab, definita come assenza di remissione completa della sindrome nefrosica (proteinuria nelle ventiquattro ore < 0,3 g/giorno, albumina sierica normale e funzione renale stabile) o remissione parziale (proteinuria nelle ventiquattro ore < 3,5 g/giorno con riduzione >50% rispetto al basale, albumina sierica normale e funzione renale stabile), con linfociti CD19+ rilevabili in circolazione per almeno sei mesi dopo la somministrazione del farmaco; eGFR ≥30 mL/min/1,73m² (calcolato con l'equazione CKD-EPI: Levey, et al. 2009) o clearance della creatinina endogena qualificata ≥30 mL/min/1,73m² sulla base di una raccolta urinaria delle ventiquattro ore durante lo screening; adozione di un metodo contraccettivo efficace e continuo, a partire da ventotto giorni prima dell'inizio del trattamento fino a diciotto mesi dopo la sospensione del trattamento, con impegno a non donare sperma durante il trattamento e per diciotto mesi dopo la sua interruzione (se il paziente e' di sesso maschile), o a sottoporsi a test di gravidanza durante lo studio (se il paziente e' di sesso femminile). Criteri di esclusione Forme secondarie di nefrite membranosa, associate a lupus eritematoso sistemico, epatite B attiva, neoplasie, farmaci (ad es. sali d'oro, penicillamina) e altre cause.  Trattamento con rituximab o altri immunosoppressori prolungati (cioe' per piu' di due settimane) nei sei mesi precedenti l'infusione di anti-CD20.  Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >90 mmHg, nonostante la terapia).  Infezioni batteriche, virali e/o fungine attive.  Sieropositivita' per HIV, indipendentemente dalla carica virale.  Neoplasie attive o storia di neoplasia recente (< cinque anni prima dell'arruolamento).  Ipersensibilita' nota o allergia a uno qualsiasi dei farmaci in studio.  Qualsiasi altra condizione medica grave, malattia intercorrente non controllata o anomalia di laboratorio a giudizio del medico.  Infezione pregressa da virus dell'epatite B (sieropositivita' per anti-HBcAb) o pianificazione di vaccinazione con vaccini a virus vivo.  Storia nota di lesioni epatiche indotte da farmaci, epatopatia alcolica, steatoepatite non alcolica, cirrosi biliare primitiva, ostruzione extraepatica da calcolosi biliare, cirrosi epatica o ipertensione portale.  Gravidanza o allattamento.  Potenziale gravidico e rifiuto o impossibilita' di adottare un metodo contraccettivo scientificamente accettabile. Periodo di prescrizione a totale carico del Servizio sanitario nazionale: fino a nuova determinazione dell'Agenzia italiana del farmaco. Piano terapeutico ===================================================== |  Giorno di trattamento  |  Dose di Gazyvaro  | +=========================+=========================+ |1 |1000 mg  | +-------------------------+-------------------------+ |16 |1000 mg  | +-------------------------+-------------------------+ |30  |1000 mg  | +-------------------------+-------------------------+  Tre dosi di «Obinutuzumab» da 1000 mg: la prima al giorno 1, la seconda al giorno 16 e la terza al giorno 30, secondo le seguenti indicazioni: premedicazione: prima di ogni somministrazione di  «Obinutuzumab», il paziente deve ricevere una premedicazione con 10 mg di clorfenamina, 1000 mg di paracetamolo per os e un'infusione endovenosa di 80 mg di metilprednisolone;  trattamento: la somministrazione della prima dose prevede l'infusione di 1000 mg di  obinutuzumab diluiti in 250  mL  di soluzione fisiologica normale, con una velocita' iniziale di 50 mg/ora. A condizione che non si verifichino reazioni avverse, ogni trenta minuti la velocita' di infusione viene aumentata di 50 mg/ora fino a un massimo di 400 mg/ora.  Altre condizioni da osservare: le modalita' previste dagli articoli 4, 5, 6 del provvedimento datato 20 luglio 2000 citato in premessa, in relazione a: art. 4: istituzione del registro, rilevamento e trasmissione dei dati di monitoraggio clinico ed informazioni riguardo a sospensioni del trattamento (mediante apposita scheda come da provvedimento 31 gennaio 2001, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 70 del 24 marzo 2001); art. 5: acquisizione del consenso informato, modalita' di prescrizione e di dispensazione del medicinale; art. 6: rilevamento e trasmissione dei dati di spesa. Parametri per il monitoraggio clinico I parametri vitali vengono monitorati prima dell'infusione, ogni trenta minuti durante l'infusione, al termine dell'infusione e successivamente ogni ora fino alla conclusione del monitoraggio di quattro ore. In caso di reazioni all'infusione, la somministrazione di «Obinutuzumab» deve essere immediatamente interrotta e i sintomi gestiti in base al tipo e alla gravita' della reazione. Per reazioni da lievi a moderate (gradi I-III), una volta che i sintomi sono completamente risolti, la somministrazione puo' essere ripresa con cautela alla meta' della velocita' di infusione alla quale si e' verificata la reazione. In caso di reazioni potenzialmente letali (grado IV) o di recidiva di reazioni severe (piu' di una reazione di grado III), l'infusione deve essere definitivamente interrotta. I pazienti vengono monitorati per quattro ore dopo il completamento della somministrazione del farmaco e successivamente dimessi. Per ridurre il rischio di reazioni ritardate correlate al farmaco, devono essere prescritti 20 mg di metilprednisolone orale per due giorni dopo l'infusione. Successivamente, 1000 mg di «Obinutuzumab» diluiti in 250 ml di soluzione fisiologica normale vengono nuovamente infusi a due e quattro settimane dalla prima infusione, secondo le stesse modalita' descritte in precedenza. Se le infusioni sono prive di eventi avversi, in entrambe le occasioni i pazienti vengono dimessi dopo il completamento del periodo di monitoraggio previsto in quattro ore. Anomalie della coagulazione inclusa la Coagulazione intravascular disseminata (DIC) Nei pazienti trattati con «Obinutuzumab» per il trattamento del linfoma follicolare e della leucemia linfatica cronica (CLL), sono state riportate anomalie della coagulazione, inclusa la DIC. Nella maggior parte dei casi, gli eventi hanno coinvolto cambiamenti subclinici (asintomatici) nelle piastrine e nei parametri di coagulazione di laboratorio dopo la prima infusione, con una risoluzione spontanea che di solito avviene entro il giorno otto. In alcuni casi, gli eventi sono stati associati a reazioni avverse infusionali (IRR) e/o sindrome da lisi tumorale (TLS). Non sono stati identificati fattori di rischio specifici per la DIC a livello basale. Sulla base del meccanismo d'azione dell'obinutuzumab e dei dati degli studi clinici provenienti dagli studi di ematologia oncologica, i seguenti rischi identificati nella popolazione di pazienti ematologico-oncologici sono considerati rischi potenziali anche per la popolazione di pazienti con malattie autoimmuni. Le anomalie della coagulazione, inclusa la DIC, riportate nei pazienti trattati con obinutuzumab per il trattamento del linfoma follicolare e della leucemia linfatica cronica, comportano cambiamenti subclinici (asintomatici) nelle piastrine e nei parametri di coagulazione di laboratorio dopo la prima infusione, con una risoluzione spontanea che di solito avviene entro il giorno otto. Per rilevare precocemente qualsiasi potenziale segno di anomalie della coagulazione, inclusa la coagulazione intravascolare disseminata, e' consigliato monitorare il conteggio delle piastrine, il tempo di protrombina, i livelli di fibrinogeno e il D-dimero otto giorni dopo il completamento della prima infusione. Follow-up clinico Dopo l'ultima infusione, i pazienti verranno monitorati mediante visite di follow-up secondo la routine clinica del centro. In linea generale, i pazienti saranno sottoposti a visite trimestrali durante il primo anno di trattamento e successivamente a cadenza semestrale negli anni seguenti. Nel corso delle visite saranno raccolti i parametri clinici e laboratoristici di routine per il monitoraggio della malattia, inclusi la funzione renale (eGFR), la proteinuria (con raccolta urinaria delle ventiquattro ore), il rapporto proteine/creatinina urinario, l'albuminemia e altri esami ematochimici rilevanti. In linea con la pratica clinica per il monitoraggio della nefropatia membranosa, sara' inoltre previsto il dosaggio dei biomarcatori immunologici e la valutazione delle sottopopolazioni linfocitarie (in particolare delle cellule B), al fine di intercettare precocemente eventuali segnali di riattivazione di malattia o di risposta al trattamento. Particolare attenzione sara' dedicata alla raccolta e alla valutazione degli eventi avversi, con specifico riferimento a quelli potenzialmente correlati al trattamento con obinutuzumab, inclusi eventi infettivi, reazioni correlate all'infusione e alterazioni immunologiche.   Art. 2 La presente determina ha effetto dal giorno successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. Roma, 28 luglio 2026 Il Presidente: Nistico'